Nghiên cứu mới lý giải vì sao thuốc ung thư không hiệu quả với mọi bệnh nhân

Theo trang Sciencedaily, một trong những thách thức lớn nhất trong điều trị ung thư là cùng một liệu pháp có thể rất hiệu quả đối với một số bệnh nhân nhưng lại hoàn toàn thất bại đối với những người khác.

Một nghiên cứu mới được công bố trên tạp chí Nature Communications, do Tiến sĩ Louise Fets tại Phòng thí nghiệm Khoa học Y tế MRC (LMS) dẫn đầu, đã xem xét kỹ hơn lý do tại sao điều này xảy ra.

Các nhà nghiên cứu đã tập trung vào thuốc ức chế PARP, một nhóm thuốc điều trị ung thư nhắm mục tiêu, và theo dõi cách chúng di chuyển qua các mẫu khối u buồng trứng bằng các công cụ hình ảnh tiên tiến. 

Kết quả nghiên cứu cho thấy, các loại thuốc này có thể tích tụ bên trong lysosome, những cấu trúc nhỏ bên trong tế bào hoạt động như 'trung tâm tái chế'. Khi ở bên trong, thuốc có thể bị giữ lại và sau đó được giải phóng, ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị.

Hình ảnh hiển thị kết quả phân tích khối phổ của chất ức chế PARP niraparib trong mô khối u buồng trứng ở người. Màu ấm hơn thể hiện các vùng tích tụ thuốc cao hoặc 'điểm nóng', trong khi màu lạnh hơn thể hiện các vùng có nồng độ thuốc thấp hơn

Nghiên cứu cách thuốc điều trị ung thư lan tỏa bên trong khối u

Các phương pháp điều trị ung thư đã phát triển nhanh chóng trong những năm gần đây, cải thiện kết quả điều trị cho nhiều bệnh nhân. Đặc biệt, thuốc ức chế PARP đã làm thay đổi hoàn toàn việc điều trị ung thư buồng trứng.

Tuy nhiên, không phải tất cả bệnh nhân đều được hưởng lợi, và một số người phát triển kháng thuốc theo thời gian.

Để các loại thuốc này phát huy tác dụng, chúng phải tích tụ bên trong tế bào ung thư ở nồng độ đủ cao để kích hoạt quá trình chết tế bào. Mặc dù vậy, các nhà khoa học vẫn còn hiểu biết hạn chế về cách thuốc phân bố trong khối u và yếu tố nào kiểm soát quá trình đó.

Nghiên cứu này cho thấy hiệu quả của thuốc không chỉ phụ thuộc vào việc thuốc có đến được khối u hay không, mà còn phụ thuộc vào cách thuốc lan truyền bên trong khối u và bên trong từng tế bào riêng lẻ.

Để nghiên cứu điều này, các nhà nghiên cứu đã sử dụng những lát mỏng khối u buồng trứng lấy từ bệnh nhân và được giữ sống trong phòng thí nghiệm. Những mẫu này, được gọi là 'mẫu cấy ghép', được điều trị bằng thuốc ức chế PARP để các nhà khoa học có thể trực tiếp quan sát cách thuốc di chuyển qua mô khối u thực sự của con người.

Sử dụng phương pháp chụp ảnh phổ khối lượng, nhóm nghiên cứu đã tạo ra các bản đồ chi tiết cho thấy chính xác vị trí tích tụ của thuốc. Họ kết hợp phương pháp này với phân tích biểu hiện gen theo không gian, cho phép họ kiểm tra hoạt động gen ở các khu vực có nồng độ thuốc cao và thấp trong cùng một mẫu.

Kết quả cho thấy sự khác biệt đáng kể trong phân bố thuốc, cả trong từng khối u riêng lẻ và giữa các bệnh nhân, ngay cả khi sử dụng cùng một liều lượng.

'Một khía cạnh mới của nghiên cứu này là việc sử dụng hình ảnh phổ khối lượng để đo lường và trực tiếp hình dung sự hấp thụ thuốc trong mô khối u của bệnh nhân.

Thông qua việc lập bản đồ không gian của các phân tử thuốc, chúng tôi có thể xác định chính xác các vùng có nồng độ thuốc cao và thấp, đồng thời so sánh biểu hiện gen từ cùng một lát cắt mô bằng cách sử dụng phương pháp giải trình tự không gian', Tiến sĩ Zoe Hall, tác giả chính và là Phó Giáo sư tại Khoa Chuyển hóa, Tiêu hóa và Sinh sản của Imperial cho biết.

Lysosome đóng vai trò như những kho chứa thuốc ẩn

Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng, lysosome đóng vai trò trung tâm trong sự phân bố không đồng đều này. Một số chất ức chế PARP bị hút vào các ngăn này và được lưu trữ ở đó thay vì phân bố đều khắp tế bào. Điều này tạo ra các khoang bên trong nơi thuốc tích tụ.

Các lysosome này hoạt động như những kho chứa giải phóng chậm - giữ thuốc và giải phóng dần dần - điều này làm tăng nồng độ thuốc trong một số tế bào nhất định trong khi để lại nồng độ thấp hơn nhiều ở những tế bào khác.

Không phải tất cả các thuốc ức chế PARP đều hoạt động theo cùng một cách. Nghiên cứu cho thấy các loại thuốc như rucaparib và niraparib bị ảnh hưởng bởi quá trình này, trong khi các loại thuốc khác như olaparib thì không.

'Chúng tôi rất ngạc nhiên khi thấy sự biến động lớn trong quá trình tích lũy thuốc ở cấp độ tế bào đơn lẻ. Sự biến động này là do sự tích tụ thuốc trong lysosome, nơi hoạt động như những kho chứa, làm tăng khả năng tiếp xúc của tế bào ung thư với thuốc bằng cách lưu trữ và giải phóng thuốc khi cần thiết', Tiến sĩ Carmen Ramirez Moncayo, tác giả chính và nhà nghiên cứu sau tiến sĩ tại LMS cho biết.

Điều này có ý nghĩa gì đối với tương lai của điều trị ung thư?

Thuốc ức chế PARP hiện đang được sử dụng rộng rãi để điều trị ung thư buồng trứng, ung thư vú và ung thư tuyến tiền liệt, và đang được thử nghiệm trên nhiều loại ung thư khác. Việc hiểu rõ hơn về cách các loại thuốc này được lưu trữ và phân phối bên trong tế bào có thể dẫn đến các chiến lược điều trị cá nhân hóa hơn, cải thiện hiệu quả đồng thời giảm kháng thuốc và tái phát.

'Bằng cách hiểu cơ chế thuốc được hấp thụ vào tế bào, chúng tôi có thể lý giải vì sao cùng một phương pháp điều trị ung thư lại hiệu quả ở người này nhưng không ở người khác. Mục tiêu lâu dài là phân tích dấu ấn phân tử của khối u để cá thể hóa phác đồ điều trị', TS Louise Fets, tác giả chính, Trưởng nhóm Vận chuyển thuốc và Chuyển hóa khối u của LMS, cho biết.

Nghiên cứu này được thực hiện bằng cách sử dụng mô khối u được duy trì bên ngoài cơ thể. Ở bệnh nhân thực tế, thuốc được đưa vào cơ thể qua đường máu, và các mạch máu trong khối u thường bị rối loạn, điều này có thể góp phần làm phân bố thuốc không đồng đều.

Các nghiên cứu tiếp theo sẽ sử dụng mô hình động vật và nhóm bệnh nhân quy mô lớn hơn nhằm làm rõ mối liên hệ giữa quá trình vận chuyển thuốc, cấu trúc khối u và sự tích tụ trong lysosome trong môi trường lâm sàng, bao gồm cả các trường hợp ung thư tái phát.